在治療性抗體研發(fā)的賽道上，“人源化”是繞不開(kāi)的關(guān)鍵詞。早期的鼠源性抗體雖在疾病治療中嶄露頭角，卻因“異種蛋白”的身份頻頻引發(fā)人體免疫排斥（如HAMA反應(yīng)），療效大打折扣。因此，如何保留抗體的“戰(zhàn)斗力”（特異性與親和力），同時(shí)消除“身份暴露”風(fēng)險(xiǎn)？是科學(xué)家們迫切想要解決的問(wèn)題。

“人源化”背景

1975年，雜交瘤技術(shù)問(wèn)世，鼠源性單抗成為生物醫(yī)學(xué)的明星工具。然而，它們本質(zhì)是“外來(lái)戶”——人體免疫系統(tǒng)會(huì)將其識(shí)別為異種蛋白，產(chǎn)生抗鼠抗體（HAMA），不僅削弱療效，還可能損傷器官。此外，鼠抗體難以激活人體補(bǔ)體系統(tǒng)和Fc受體，功能大打折扣。歷經(jīng)數(shù)十載技術(shù)更迭及創(chuàng)新，終于實(shí)現(xiàn)了從嵌合抗體到全人源化抗體的身份轉(zhuǎn)變。

三步走的“身份轉(zhuǎn)換”

• 嵌合抗體：拼接鼠抗體的“頭部”（可變區(qū)）與人抗體的“身體”（恒定區(qū)），異源蛋白含量降低約30%，但HAMA反應(yīng)仍未根除。

• 改型抗體（CDR移植）：只保留鼠抗體中直接接觸抗原的“鑰匙齒”——互補(bǔ)決定區(qū)（CDR），其余部分替換為人源序列，異源成分銳減至10%以下！

• 全人源化抗體：通過(guò)表位導(dǎo)向或噬菌體展示技術(shù)，篩選出完全由人類基因編碼的抗體，徹底消除免疫原性。

核心技術(shù)

CDR移植是抗體人源化的核心技術(shù)，其成敗的成敗取決于兩大關(guān)鍵：

? CDR的選擇與優(yōu)化

完全移植：6個(gè)CDR全部保留，簡(jiǎn)單但可能殘留免疫原性。

部分移植：僅保留與抗原結(jié)合的核心CDR，安全性更高。

SDR轉(zhuǎn)移：精細(xì)化操作，只移植決定特異性的關(guān)鍵殘基，堪稱“精準(zhǔn)微雕”。

? 人源骨架（FR）的重構(gòu)

模板選擇：要么用統(tǒng)一人源模板（結(jié)構(gòu)明確但可能影響親和力），要么選同源性最高的模板（保留CDR空間構(gòu)象）。

關(guān)鍵殘基保留：某些骨架殘基與CDR協(xié)同作用，需保留以維持抗體“戰(zhàn)斗力”。

技術(shù)突破：表面重塑與表位導(dǎo)向

? 表面重塑：對(duì)鼠抗體表面進(jìn)行“拋光”，使其輪廓接近人抗體，降低免疫識(shí)別。

? 表位導(dǎo)向技術(shù)：通過(guò)噬菌體展示庫(kù)篩選人源化鏈，組合出全人源抗體，但技術(shù)難度高、成功率低。

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