01. 自然雕琢的分子流水線

在綠色化學與制藥工業(yè)的浪潮中，生物催化正經(jīng)歷一場靜默革命—從單酶催化邁向多酶協(xié)同的級聯(lián)反應(yīng)時代。大自然億萬年進化出的精密“分子工廠”—天然多酶復(fù)合體，并非酶的簡單堆砌，而是通過精妙的空間組織與動態(tài)調(diào)控，實現(xiàn)了高效的底物通道化運輸與精準級聯(lián)催化。

Ⅱ型聚酮合成酶（PKS） 便是典范。其核心組件（酰基載體蛋白ACP、酮基合成酶KS、鏈長因子CLF）如同一條分子流水線，經(jīng)過多輪循環(huán)和下游修飾，最終合成出結(jié)構(gòu)多樣、具有重要生物活性的芳香族聚酮化合物（如抗生素、抗癌藥物前體）。事實上，從光合作用的電子傳遞鏈，到線粒體的呼吸鏈質(zhì)子泵，再到核糖體的蛋白質(zhì)合成，生命核心過程都依賴這類精密的多酶復(fù)合體驅(qū)動。

Ⅱ型聚酮合成酶的催化邏輯

02. 為何需要“人工制造”的分子工廠？

這些天然系統(tǒng)展現(xiàn)的超高催化效率、極低副產(chǎn)物生成和精密的代謝通量控制能力，正是人類在綠色化工、藥物合成、生物能源、環(huán)境修復(fù)等領(lǐng)域夢寐以求的。然而，天然酶受限于漫長的進化路徑與特定的生理功能，于是“人工多酶復(fù)合體”應(yīng)運而生。

突破天然局限：針對非天然底物或設(shè)計全新代謝路徑，天然復(fù)合體往往力不從心。

提高產(chǎn)物得率與純度：天然系統(tǒng)并非為工業(yè)放大而生，其效率與穩(wěn)定性有待人工優(yōu)化。

實現(xiàn)可控組裝：需要模塊化、可編程的平臺，按需定制多功能催化機器。

03. 破解生物催化的核心難題

人工多酶復(fù)合體通過模擬并超越天然系統(tǒng)的精密空間組織原則，有效解決了傳統(tǒng)生物催化中普遍存在的效率低下、選擇性不足、穩(wěn)定性差、成本高昂四大核心難題，為開發(fā)高效、精準、穩(wěn)定且經(jīng)濟的綠色生物制造工藝提供了革命性工具。

◆ 提升效率：緊密組裝減少中間產(chǎn)物擴散損失，顯著加速級聯(lián)反應(yīng)；多酶協(xié)同催化多步反應(yīng)，大幅提升反應(yīng)速率。

◆ 增強選擇性：精密空間控制與微環(huán)境優(yōu)化，抑制副反應(yīng)，提高產(chǎn)物純度；靈活組合不同酶，實現(xiàn)復(fù)雜底物的多步轉(zhuǎn)化，拓展產(chǎn)物多樣性。

◆ 改善穩(wěn)定性：通過修飾或固定化，提升酶對溫度、pH、溶劑等不利因素的抵抗力；采用合理設(shè)計與組裝策略（如交聯(lián)、支架），提高復(fù)合體整體穩(wěn)定性與可重復(fù)利用性。

◆ 降低成本：優(yōu)化酶生產(chǎn)，降低單位生產(chǎn)成本；優(yōu)化反應(yīng)過程，提高整體經(jīng)濟性。

04. 構(gòu)建人工多酶復(fù)合體的難點與突破

要構(gòu)建高效的多酶復(fù)合體絕非易事。直接蛋白融合雖是最方便、便捷的多酶組裝方式，但經(jīng)驗性設(shè)計常導(dǎo)致酶錯誤折疊、形成包涵體、表達量低及活性喪失，且難以預(yù)測。因此，需要解決兩大核心難點：

難點

1. 精密的空間構(gòu)效設(shè)計

融合蛋白的空間構(gòu)型是不可控的，酶的朝向改變或活性中心遮蔽會嚴重損害功能。因此，計算機理性設(shè)計融合位點、連接臂（Linker）和空間朝向至關(guān)重要。然而，人工多酶組裝只能依賴于實驗試錯，還沒有相應(yīng)的理性設(shè)計工具，限制了其應(yīng)用。

突破利器：上海交通大學倪俊團隊開發(fā)的iMARS平臺

2025年1月24日，上海交通大學生命科學技術(shù)學院/張江高等研究院合成科學創(chuàng)新研究中心團隊在Cell期刊發(fā)表了題為《Rational multienzyme architecture design with iMARS》的研究論文。

該研究揭示了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，實現(xiàn)人工多酶復(fù)合體序列到功能的理性設(shè)計。其開發(fā)了一種人工多酶復(fù)合體理性設(shè)計工具—iMARS，內(nèi)置上千種linker數(shù)據(jù)庫，可快速預(yù)測融合酶復(fù)合體的相對活性。

在多個應(yīng)用場景驗證中效果顯著：

? 使工程菌白藜蘆醇產(chǎn)量激增45.1倍

? 顯著提升PET塑料體外降解效率

? 助力工程菌實現(xiàn)麥角硫因高效發(fā)酵生產(chǎn)

2. 宿主細胞中的高效可溶表達

人工多酶復(fù)合體通常由多個酶融合而成，分子量巨大。宿主細胞（如大腸桿菌、酵母）對其基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯效率以及表達產(chǎn)物的正確折疊和可溶性構(gòu)成嚴峻挑戰(zhàn)。未經(jīng)優(yōu)化的基因序列往往表達量極低或形成無活性的包涵體。

突破平臺：泓迅生物NG Codon 2.0 AI密碼子優(yōu)化技術(shù)平臺

AI深度密碼子優(yōu)化：突破傳統(tǒng)優(yōu)化局限，依托先進人工智能算法，對目標基因進行全局性智能解析。不僅精準適配大腸桿菌、酵母等特定宿主細胞的密碼子偏好，更通過深度學習模型，對整個基因序列的密碼子使用順序進行動態(tài)模擬與全局最優(yōu)排序。

提升可溶性表達：優(yōu)化的基因序列有助于表達產(chǎn)物進行正確折疊，顯著提高目標融合蛋白的可溶性表達水平，減少包涵體形成，從而獲得更高活性的復(fù)合體。

05. 泓迅生物：超大分子蛋白表達

泓迅生物作為AI賦能的合成生物學領(lǐng)導(dǎo)者，其推出的NG Codon 2.0 AI密碼子優(yōu)化平臺成功突破超大蛋白表達瓶頸。通過智能密碼子優(yōu)化策略，在大腸桿菌系統(tǒng)中高效實現(xiàn)了180KD超大分子量多酶復(fù)合體與雙伴侶蛋白的共表達，大幅提升可溶性組分比例超35%，攻克了傳統(tǒng)表達系統(tǒng)無法承載的分子量極限桎梏。

上海交大iMARS平臺解決了“如何設(shè)計得好”的空間構(gòu)效難題，泓迅生物的密碼子優(yōu)化與合成平臺則攻克了“如何做得出、表達得好”的制造瓶頸。隨著人工智能、計算生物學與基因合成技術(shù)的持續(xù)突破，人工多酶復(fù)合體的復(fù)雜度、功能性與適用范圍將不斷拓展，開啟“分子機器工程”的新紀元。

為什么選擇泓迅

泓迅生物依托于AI賦能的生物智能分析專利技術(shù)，以及近百億堿基合成經(jīng)驗，為您提供從基因合成、載體構(gòu)建到蛋白質(zhì)表達和純化的一站式服務(wù)。

領(lǐng)先的技術(shù)優(yōu)勢—AI密碼子優(yōu)化分析（專利技術(shù)）

成熟的蛋白表達經(jīng)驗——四大蛋白表達系統(tǒng)，自主研發(fā)數(shù)十種高效表達載體解決方案

更高的價值服務(wù)—合成生物學一站式解決方案

Wang J , Ouyang X , Meng S ,et al.Rational multienzyme architecture design with iMARS[J].Cell, 2025, 188(5):1349-1362.e17.DOI:10.1016/j.cell.2024.12.029.